超新星 oRG細胞

ここ1年くらいの間にバタバタっと発生期大脳皮質での新しいタイプの神経幹細胞についての報告が相次いだのでメモ。

まずはヒト胎児大脳皮質の、霊長類特異的といわれるourter SVZ (OSVZ)という領域で、radial glial cellっぽい新しいタイプの神経幹細胞(oRG細胞)が見つかったという報告。

Nature. 2010 Mar 25;464(7288):554-561.
Neurogenic radial glia in the outer subventricular zone of human neocortex
Hansen DV et al. and Kriegstein AR

oRG細胞はapical endfoodが無く、髄膜方向へtranslocationしながら分裂すると言う点でRGと決定的に異なる。またbasal processがあることと非対称分裂をして自身を複製すると言う点でintermediate neuronal progenitors (INPs)と異なる。oRGはまた、INPsを産む。oRGは全増殖細胞の40-75%を占めるのではないかと見積もられている。(ちなみに、ここで生まれたINPsは神経細胞を産むと想定されるが、証拠はない。またoRGが直接神経細胞を生む可能性も残っている)

この発見でoRGは霊長類特異的な神経幹細胞であり、霊長類特異的な脳機能を支える発生基盤ではないかと大いに盛り上がった。しかし数ヶ月後に、同じような細胞が非霊長類のフェレットで見つかった。

Nat Neurosci. 2010 Jun;13(6):690-9. Epub 2010 May 2.
OSVZ progenitors of human and ferret neocortex are epithelial-like and expand by integrin signaling.
Fietz SA et al. and Huttner WB

この論文は定量的なデータがしっかりしていて信用できる。そして本当にフェレットにも似た細胞がある事が分かる。この発見によりoRGは霊長類特異的ではないことが明らかになった。しかしフェレットの大脳皮質には立派なしわがあるので、少なくともしわのある大脳皮質特異的な神経幹細胞なのではないかと推測されたが、半年後、なんとしわのないマウスでも似たような細胞が見つかった。

J Neurosci. 2011 Mar 9;31(10):3683-95.
Oblique Radial Glial Divisions in the Developing Mouse Neocortex Induce Self-Renewing Progenitors outside the Germinal Zone That Resemble Primate Outer Subventricular Zone Progenitors.
Shitamukai A et al. and Matsuzaki F

理研CDBの松崎研の仕事。しわのある大脳皮質にしかないと思われていたoRGに似た、VZの外でbasal processをもって自己複製的に非対称分裂する細胞(outer VZ progenitors)をマウスで見つけた、という報告。(ただ非対称分裂後の細胞の特徴付けについては細胞の形態や長時間タイムラプス観察の間に分裂するかしないかしか見ていないため、本当に自己複製的なのか、本当にニューロンが産まれているのか明確でない)
さらにこの報告ではNotchシグナルやLGNのapical progenitor (RG)に対する効果を見ていて大変興味深い。特にLGNの機能を落とした時にouter VZ progenitorsが増えるというのは面白い。

この報告の直後、別のラボからもマウスでoRGっぽい細胞が見つかったという報告があった。

Nat Neurosci. 2011 Apr 10.
A new subtype of progenitor cell in the mouse embryonic neocortex.
Wang X et al. and Kriegstein AR

松崎研と同様、oRG様細胞が自己複製し神経細胞を生み出すという主張。この研究では形態の他に娘細胞で遺伝子発現も調べているので、この主張にはより説得力がある。ただしoRG様細胞が全神経幹細胞に占める割合は7%程度。面白いことに、このマウスoRG様細胞からは、ヒトのoRG細胞と異なり、自己複製的非対称分裂で基本的に直接神経細胞のみが産まれ、INPsが産まれないようだ。(この他に著者らはこのoRG様細胞がRGから産まれていると結論づけているが、明らかにデータ不足でこれは信用できない)

これらの知見から、ヒトではマウスに比べ
1) 全神経幹細胞に占めるoRG細胞の割合が高い
2) oRG細胞のINPs産生能力が高い
と考えられ、このoRG細胞に関わる量的質的な差が、最終的な神経細胞の数や皮質の大きさの差の発生基盤となっている可能性があるのではないか、と思った。

これまで皮質進化の観点からINPsが注目されていたが、これら一連の研究によりfocusは一気にoRGにシフトしたように思われる。今後このoRG細胞での研究が一気に進むだろう。要注目。